Sommaire

1- C’est quoi la fisétine :

La fisétine est une molécule bio active qui appartient à la classe des flavonoïdes, elle se trouve également dans plusieurs fruits et légumes (fraise, pomme, kaki, raisin, oignon et concombre). Elle a été découverte pour la première fois par le chercheur chimiste Josef Herzig. Elle possède plusieurs propriétés bénéfiques pour la santé. Cette molécule a gagné beaucoup d’intérêt dans la communauté scientifique grâce à ces propriétés : anti-oxydante (elle permet d’optimiser les niveaux de glutathion en cas de stress oxydant), anticancéreuse, protectrice du système nerveux et anti-inflammatoire.

2- Classe et formule biochimique de la molécule :

La fisétine appartient à la classe des flavonoïdes  (3,3¢,4¢,7-tetrahydroxyflavone) [1].

3- Les aliments riches en fisétine :

Les fraises, pomme, kaki, raisin, oignon et concombre contiennent des concentrations comprises entre 2 et 160 microgrammes/g, la concentration la plus élevée de fisétine a été trouvée dans les fraises (160 microgrammes/g) suivi de pomme (26,9 microgrammes/g) et kaki (10,5 microgrammes/g)[2].

La teneur en fisétine de quelques aliments 

4- Propriétés pharmacologiques :

Anti-oxydante, anticancéreuse, anti-inflammatoire, neuroprotectrice, anti-âge, antidiabétique.

5- Recherches scientifiques sur la fisétine :  

• Potentiel neuro-protecteur : 

Les maladies neurodégénératives (Alzheimer, sclérose en plaque, Parkinson) sont en pleine expansion dans le monde et en Tunisie. Plusieurs études soulignent sur le rôle des facteurs épi génétiques (diète alimentaire, l’exposition à des toxines environnementales) dans la physiopathologie de ces maladies qui se caractérisent par des altérations micro vasculaires, inflammation, stress oxydatif et accumulation des agrégats de protéines. Une étude in vitro qui a utilisé la technologie de Multiomics. Sur un modèle de souris atteint de la maladie d’Alzheimer a monté que l’administration de la fisétine pendant trois mois prévient le déclin cognitif et améliore le fonctionnement de l’appareil locomoteur. Mais aussi elle permet de restaurer le fonctionnement synaptique normal et réduit le taux des marqueurs de neuro-inflammation [3].

Une Revue récente qui résume plusieurs études in vivo a montré que la fisétine améliore la mémoire et la concentration et réduit la dégénérescence des neurones associés à la maladie d’Alzheimer et de Parkinson [4].

Les mécanismes neuro-protecteurs de la fisétine : (autres sources)

Les données cliniques sur les humains sont encore limitées dans la littérature 

• Potentiel anti-cancer :

Plusieurs études in vivo et in vitro ont montré que la fisétine exerce des propriétés antiprolifératives contre le développement de plusieurs tumeurs  (colon, pancréas, prostate, mélanome) et elle inhibe la migration des cellules métastatiques [5]. Le mécanisme anti-cancer de la fisétine est illustré dans une étude qui a montré que cette molécule inhibe l’angiogenèse dans les cellules tumorales (la formation des nouveaux vaisseaux sanguins) et inhibe le facteur de croissance tumorale UPA (urokinase, plasminogen activator) [6]. D’autres études ont montré que la fisétine inhibe la Mtor (mechanistic target of rapamycin).

Une étude clinique randomisée publiée dans le journal de Food and function a exploré l’effet de la prise d’un complément de 100 mg de fisétine / jour sur les marqueurs inflammatoires et les marqueurs de fibrose chez 37 patients atteints de cancer de colon. Les résultats ont montré que les marqueurs d’inflammation  ‘IL-8 et la hs-CRP ont diminué de manière significative dans le groupe traité par la fisétine  (n=18) (p < 0,04 et p < 0,01, respectivement). En plus, le traitement a réduit les valeurs de marqueur de fibrose MMP-7 (p < 0,02) par rapport au groupe placébo (n=19)[7].

• Potentiel contre l’ostéoporose :

L’ostéoporose est une pathologie chronique qui augmente le risque de fractures. Cette maladie se caractérise par une diminution de la masse de l’os et une détérioration de la structure interne du tissu osseux. Elle est causée par une stimulation excessive de l’activité des ostéoclastes et une diminution de la minéralisation osseuse (l’ostéocalcine en particulier participe à la fixation du calcium dans les OS). Cette maladie altère profondément la qualité de vie des patients concernés. Il est estimé que 50 pourcent des femmes souffrirez de l’ostéoporose dans la période Post ménopause.

Selon une étude récente in vivo publiée dans le journal de Plose ONE, la fisétine protège contre l’ostéoporose en inhibant l’expression de NFKB (facteurs initiant l’inflammation) et MKP1[8]. 

Une autre étude in vitro publiée dans le journal de biochemestry and pharmacology a montré que la fisétine inhibe les ostéoclastes et stimule l’ostéogenèse en activant les ostéoblastes. Cette activité est due à l’activation de la phosphatase alcaline et l’activation des enzymes qui sont impliquée dans la minéralisation des OS comme transcription factor 2 (RUNX2), ALP, collagène type1, alpha 1 (Col1α1), osterix (OSX), osteocalcin (OCN)[9]. 

• Potentiel antioxydant :

La fisétine possède des propriétés anti-oxydantes qui permettent de lutter contre le stress oxydatif causé par l’accumulation d’espèces réactives d’oxygènes. Ce phénomène est corrélé avec le développement de plusieurs maladies de vieillissement comme : le diabète, les maladies neurodégénératives et le cancer. 

Il a été démontré que le traitement des souris par la fisétine augmente considérablement la production intracellulaire de glutathion en présence de glutamate (le glutamate inhibe la production de glutathion) [10].

Une étude similaire in vitro réalisée sur des neurones corticaux de souris a montré que traitement par la fisétine augmente considérablement l’expression du facteur NRF2 qui est impliqué dans l’activation du gène qui code pour la synthèse de glutathion peroxydase [11].

Une étude in vitro a exploré le potentiel antioxydant de la  Fisetine, morin, et myricetin dans la protection contre l’oxydation de particules de LDL induite par le cuivre. Les résultats ont montré que la fisetine a exercé l’activité anti-oxydante la plus élevée mesurée par le test de l’acide thiobarbiturique (test de mesure de taux d’espèces réactives d’oxygène)[12].

• Potentiel anti-âge : 

Le phénomène de sénescence cellulaire est un phénomène lié au vieillissement qui provoque une altération dans la fonction cellulaire. Les cellules sénescentes deviennent dysfonctionnelles et ils ne répondent plus aux voies de signalisation régulatrices du cycle cellulaire comme les complexes cyclines CDK. L’ADN de ces cellules est endommagé. Ce qui induit une production massive de cytokines inflammatoire. L’accumulation, des cellules sénescentes est observé dans plusieurs maladies métaboliques et neurodégénératives qui est souvent associé à une élévation dans le niveau de stress oxydatif et le dysfonctionnement mitochondrial.

Une étude in vitro publiée dans le journal de Biomedicine sur des cellules fibroblastes et adipeuses humaines a montré que le traitement par la fisetine réduit d’une manière significative les marqueurs de sénescence cellulaire [13].

Les sirtuines sont des séries d’enzymes impliqués dans la réparation de l’ADN, la stabilité génomique et la lutte contre la sénescence et le vieillissement cellulaire. Une étude in vitro réalisée sur des cellules humaine monocystiques a montré que le traitement par la fisétine et la lutéoléine augmente l’expression des gènes qui codent pour les sirtuines (SIRT1, SIRT3, SIRT6), et FOXO3 dans les conditions d’hyperglycémie, ce qui permet de protéger contre l’accumulation des produits de glycations avanacées [14].

6- La pharmacocinétique, le métabolisme et l’absorption :

L’injection de la fisetine (5 hydroxyflavone)  chez des rats à une dose de 10 mg/Kg entraine une augmentation dans la concentration plasmatique de sous métabolites actifs de la fisetine tels que, le sulfate de fisetine et le glucoronide de fisetine, ce dernier est obtenu après les réactions de conjugaison dans le foie, alors que l’ajout de groupement sulfates se fait essentiellement dans les entérocytes L’administration de la fisetin à des rats à une concentration de 50 mg /kg a entrainé un passage au niveau intestinal vers le foie et les reins ou la molécule mère est bio transformé en sulfate et glucoronide de fisetin.  L’étude a montré que ces deux métabolites actifs exercent une action anti-radicalaire en inhibant l’hémolyse des globules rouges induite par le : 2,2¢-azobis (2-amidinopropane hydrochloride) (AAPH) [15].

Une autre étude in vivo a montré que l’administration d’une dose de 223 mg/kg entraine une élévation dans la concentration de la fisetine pour atteindre un maximum de  2.5 l g/ml avec une demi vie de 3 heures après l’administration [16]. 

Les métabolites conjugués seront éliminés par voie rénale et colique.

7- La posologie sécuritaire :

Les doses orales typiques utilisées   pour les animaux variaient de 5 à 25 mg/kg et les doses intrapéritonéales étaient de 0,3 à 3 mg/kg, en présence d’un vecteur chimique (DMSO). 

L’étude sur des souris atteints d’Alzheimer a montré que l’administration par voie orale à une dose de  100 mg/kg de poids corporel a exercé un effet positif sur la sénescence cellulaire et le vieillissement pour les souris. Cette dose correspond à environ 8,2 mg/kg de poids corporel chez l’homme (100 mg).  Pour un individu qui pèse  60 kg, Ça correspond à 500 mg de Fisetin par jour, ou ~ 600 mg de Fisetin par jour pour une personne de 75 kg [17].  

Pour les humains, la posologie sécuritaire par voie orale se situe de 100 à 600 mg par jour [18]. 

8- Toxicité :

Une étude in vivo sur des souris a montré que l’administration de la fisetine à une dose de 2000 mg /Kg de poids n’a pas provoqué aucun signe de toxicité connue [19].

Références:

[1] Khan N, Syed DN, Ahmad N, Mukhtar H. Fisetin: a dietary antioxidant for health promotion. Antioxid Redox Signal. 2013 Jul 10;19(2):151-62. doi: 10.1089/ars.2012.4901. Epub 2012 Dec 18. PMID: 23121441; PMCID: PMC3689181.
[2] Kimira M, Arai Y, Shimoi K, and Watanabe S. Japanese intake of flavonoids and isoflavonoids from foods. J Epidemiol 8: 168–175, 1998.
[3] Antonio Currais, Catherine Farrokhi, Richard Dargusch, Aaron Armando, Oswald Quehenberger, David Schubert, Pamela Maher, Fisetin Reduces the Impact of Aging on Behavior and Physiology in the Rapidly Aging SAMP8 Mouse, The Journals of Gerontology: Series A, Volume 73, Issue 3, March 2018, Pages 299–307, https://doi.org/10.1093/gerona/glx104.
[4] Nabavi SF, Braidy N, Habtemariam S, Sureda A, Manayi A, Nabavi SM. Neuroprotective Effects of Fisetin in Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases: From Chemistry to Medicine. Curr Top Med Chem. 2016;16(17):1910-5. doi: 10.2174/1568026616666160204121725. PMID: 26845554.
[5] Farooqi AA, Naureen H, Zahid R, Youssef L, Attar R, Xu B. Cancer chemopreventive role of fisetin: Regulation of cell signaling pathways in different cancers. Pharmacol Res. 2021 Oct;172:105784. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105784. Epub 2021 Jul 22. PMID: 34302980.
[6] Jankun J, Selman SH, Aniola J, and Skrzypczak-Jankun E. Nutraceutical inhibitors of urokinase: potential applications in prostate cancer prevention and treatment. Oncol Rep 16: 341–346, 2006.
[7] Farsad-Naeimi A , Alizadeh M , Esfahani A , Darvish Aminabad E . Effect of fisetin supplementation on inflammatory factors and matrix metalloproteinase enzymes in colorectal cancer patients. Food Funct. 2018 Apr 25;9(4):2025-2031. doi: 10.1039/c7fo01898c. PMID: 29541713.
[8] The Polyphenol Fisetin Protects Bone by Repressing NF-κB and MKP-1-Dependent Signaling Pathways in Osteoclasts Laurent Léotoing,Fabien Wauquier,Jérôme Guicheux,Elisabeth Miot-Noirault,Yohann Wittrant,Véronique Coxam Published: July 4, 2013. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0068388.
[9] Molagoda IMN, Kang CH, Lee MH, Choi YH, Lee CM, Lee S, Kim GY. Fisetin promotes osteoblast differentiation and osteogenesis through GSK-3β phosphorylation at Ser9 and consequent β-catenin activation, inhibiting osteoporosis. Biochem Pharmacol. 2021 Oct;192:114676. doi:
[10] Ishige K, Schubert D, and Sagara Y. Flavonoids protect neuronal cells from oxidative stress by three distinct mechanisms. Free Radic Biol Med 30: 433–446, 2001.
[11] Glutathione production is regulated via distinct pathways in stressed and non-stressed cortical neurons. Burdo J, Schubert D, Maher P Brain Res. 2008 Jan 16; 1189:12-22.
[12] Fisetin, morin and myricetin attenuate CD36 expression and oxLDL uptake in U937-derived macrophages. Lian TW, Wang L, Lo YH, Huang IJ, Wu MJ Biochim Biophys Acta. 2008 Oct; 1781(10):601-9.
[13] Yousefzadeh, Matthew J et al. “Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan.” EBioMedicine vol. 36 (2018): 18-28. doi:10.1016/j.ebiom.2018.09.015.
[14] Kim A, Lee W, Yun JM. Luteolin and fisetin suppress oxidative stress by modulating sirtuins and forkhead box O3a expression under in vitro diabetic conditions. Nutr Res Pract. 2017;11(5):430-434. doi:10.4162/nrp.2017.11.5.430.
[15] Shia CS, Tsai SY, Kuo SC, Hou YC, and Chao PD. Metabolism and pharmacokinetics of 3,3¢,4¢,7-tetrahydroxyflavone(fisetin), 5-hydroxyflavone, and 7-hydroxyflavone and antihemolysis effects of fisetin and its serum metabolites. J AgricFood Chem 57: 83–89, 2009.
[16] Touil YS, Auzeil N, Boulinguez F, Saighi H, Regazzetti A, Scherman D, and Chabot GG. Fisetin disposition and metabolism in mice: identification of geraldol as an active metabolite. Biochem Pharmacol 82: 1731–1739, 201.
[17] Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan Matthew J. Yousefzadeh 1 Yi Zhu 1 Sara J. McGowan 1 Luise Angelini 1 Heike Fuhrmann-Stroissnigg Ming Xu et al. Show all authors Show footnotes Open AccessPublished:September 29, 2018DOI:https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.015.
[18] Chapter 30 – The Allergic Patient Author links open overlay panelRandy J.HorwitzMD, PhD Available online 28 April 2017, Version of Record 28 April 2017 Integrative Medicine (Fourth Edition) 2018, Pages 300-309.e2.
[19] Antonio Currais, Marguerite Prior, […], and Pamela Maher Modulation of p25 and inflammatory pathways by fisetin maintains cognitive function in Alzheimer’s disease transgenic mice Aging Cell. 2014 Apr; 13(2): 379–390. Published online 2013 Dec 17. doi: 10.1111/acel.12185.
Autres sources :
Khan N, Syed DN, Ahmad N, Mukhtar H. Fisetin: a dietary antioxidant for health promotion. Antioxid Redox Signal. 2013 Jul 10;19(2):151-62. doi: 10.1089/ars.2012.4901. Epub 2012 Dec 18. PMID: 23121441; PMCID: PMC3689181.

Auteurs

 

DR. Ben Rejeb Charfeddine

MD , Nutritionist, Naturopathe, Fondateur Ecole Panafricaine de Naturopathie Holistique Integrative (EPN).

Chibani Salim

Chercheur en biologie moléculaire et cellulaire

Ecole Panafricaine de Naturopathie Holistique Integrative (EPN).