Sommaire

1. C’est quoi le covid-19 ?
2. L’épidémie de covid -19  dans le monde 
3. Physiopathologie de l’infection à Covid 19 
4. Les complications du syndrome inflammatoire du Covid 
5. Approche thérapeutique conventionnelle 
6. Le syndrome post covid 19 ?
7. Points forts à retenir 
8. Références 
9. Auteurs

  1. C’est quoi le covid-19 ?

Commençons tout d’abord par rappeler l’essentiel à propos de ce virus.
Le covid 19 appartient à la famille des coronavirus qui sont des virus enveloppés à ARN simple brin qui infectent les humains et les animaux. Les coronavirus ont été décrits pour la première fois en
1966 par Tyrell et Bynoe, qui ont cultivé les virus à partir des patients atteints de rhume [1].
La morphologie des coronavirus montre qu’ils sont des virions sphériques avec une coque centrale et une surface ressemblant à une couronne solaire, ils ont été appelés coronavirus (latin : corona = couronne).
Ces virus sont classées en Quatre sous-familles, alpha , bêta, gamma et delta. les alpha et bêta-coronavirus proviennent de mammifères, en particulier de chauves-souris, les virus gamma et delta proviennent de porcs et des oiseaux. La taille du génome varie entre 26 kb et 32 kb.
Les bêta-coronavirus peuvent causer de infections graves chez les humains et des décès, tandis que les alpha-coronavirus causent des infections asymptomatique ou légèrement symptomatique
Le nouveau coronavirus (2019-nCoV), appelé encore le Sars-CoV-2 par le Comité international de taxonomie virale (ICTV) , appartient à la famille Coronaviridae (sous-type Coronavirinae et genre βéta coronavirus).
Le virus covid-19 est enveloppé de Nucléocapside (N),une enveloppe constituée de deux couches de lipides dans laquelle on retrouve des protéines de membrane (M), d’enveloppe (E) et celles constituant les péplomères ou spicules (S) .

  2. L’épidémie de covid -19  dans le monde :

En Fin décembre 2019, l’épidémie de coronavirus causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a commencé  à Wuhan, Hubei, Chine , entraînant la propagation rapide du nouveau coronavirus 2019 (COVID-19) en un pandémie responsable de la crise sanitaire mondiale actuelle.  En mai 2020, il y a eu environ 5 millions de cas confirmés de COVID-19 et plus de 30000 décès dans le monde, selon l’OMS .

  3. Physiopathologie de l’infection à Covid 19 

Le SARS-CoV-2, comme le SARS-CoV-1, utilise l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) comme récepteur cellulaire principal afin de pénétrer dans la cellule hôte (ce récepteur qui se localise essentiellement   dans les cellules épithéliales des poumons) .  L’infection à covid 19 est subdivisée en 2 phases : une phase d’incubation asymptomatique et une phase d’infection symptomatique ou d’invasion virale.

La phase d’incubation dure  cinq jours environ, 70 % des patients infectés développent des symptômes qui se manifestent par une toux, de la fièvre, ou une dyspnée  .fatigue physique , courbatures  et peuvent évoluer vers des symptômes sévères : difficultés à respirer ou essoufflement , sensation d’oppression ou douleur au niveau de la poitrine, perte d’élocution ou de motricité.

Certains patients développent  une réaction immunitaire inadaptée marquée par l’aggravation de la symptomatologie respiratoire, et du syndrome inflammatoire (cytokines Storm ) , en général huit à dix jours après les premiers symptômes [2]  . Ce syndrome inflammatoire  peut conduire à un choc septique  qui provoque un dysfonctionnement dans plusieurs organes  y compris : les poumons qui sont sous stress, dans ce cas   le patient souffrira d’une dyspnée qui peut éventuellement   évoluer vers une insuffisance respiratoire.

4. Les complications du syndrome inflammatoire du Covid 19 :

La  libération excessive de cytokines inflammatoires telles que interleukines 1, 6, 8, 17 et 1β,  protéine-1 et facteur de nécrose tissulaire α TNF par les monocytes et les macrophages ( se sont des cellules du système immunitaire ) entraîne le développement de lésions pulmonaires aiguës (ALI), syndrome de détresse respiratoire (SDRA), thrombose ( coagulation dus sang ), hypotension, un dysfonctionnement de plusieurs organes (multiple organes dysfonction syndrome)  (MODS) [3].

5. Approche thérapeutique conventionnelle :

L’approche thérapeutique actuelle se focalise sur sur la réanimation et les traitement médicamenteux  par antiviraux, les modulateurs du système immunitaire et les thérapies par les anti-inflammatoires ( corticothérapie )  ciblant les cytokines pour atténuer la réponse immunitaire trop exubérante, c’est-à-dire tempête de cytokines associé au covid-19 [4].

6. Le syndrome post covid 19 ?

Le syndrome post-COVID persistant, est une complication  pathologique, qui implique une persistance physique des  séquelles médicales et cognitives suite à COVID-19, y compris une immunosuppression persistante , des lésions  pulmonaires pulmonaire, cardiaque, et vasculaire connue sous le nom de fibrose  , des troubles de la mémoire et la concentration.

6-1: Les mécanismes biologiques derrière le syndrome post covid :

Suite à  L’infection du  COVID-19 il se produit  une réponse  inflammatoire  accompagné d’une sécrétion importante de cytokines inflammatoires (cytokine Storm ) . Cette réponse exagéré  peut induire chez certains patients  une  immunosuppression post-infectieuse/post-traumatique. le rôle de cette réponse est de protéger les organes  contre la tempête des cytokines inflammatoires. 

La persistance de l’immunosuppression et l’inflammation conduit  à un phénomène appelé  choc  septique ( c’est une baisse de la pression artérielle et du débit sanguin vers les organes  qui peut provoquer l’insuffisance organique soit par réactivation viral soit par des infections secondaires . C’est pourquoi le choc septique peut être un trouble qui menace la vie )   Ce qui augmente la  prédisposition aux autres infections  et éventuellement le décès .

Figure montrant : la réponse immunologique durant l’infection à  covid 19.

Le syndrome post covid-19 inclus plusieurs éléments pathologiques :

– Une fibrose pulmonaire
– Une fibrose cardiaque
– Une fibrose neurologique
– Une coagulopathie sanguine

6-2 : La fibrose pulmonaire :

Les chiffres statistiques montrent que  5 à 8 pourcent des patients infecté du Covid-19 développent des complications  respiratoires. Le syndrome respiratoire du Covid-19 se caractérise par :

Trois phases : exsudative, proliférative et fibrotique :

• Durant la phase exsudative  il ya une  libération  massive de cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-1β, le TNF et l’IL-6,  une  rupture de la barrière endothéliale épithéliale accompagné d’une  accumulation des neutrophiles ce qui conduit à une baisse dans la fonction  respiratoire  et des dommages au niveau des cellules épithéliales .
• Durant la phase proliférative : il ya une synthèse des fibroblastes et des myofibroblastes pour réparer les dommages cellulaires
• Durant la phase fibrotique :

Les fibroblastes et les myofibroblastes s’accumulent dans le compartiment alvéolaire, entraînant un dépôt excessif des composants de la matrice cellulaire   y compris la fibronectine, le collagène I, et collagène III [5].

6-3 : La fibrose cardiaque :

Les patients atteints  COVID-19 présentent généralement des signes de lésion du myocarde, y compris l’insuffisance cardiaque et la myocardite et une  exacerbation d’une maladie cardiovasculaire existante. la fibrose cardiaque se produit  généralement au niveau du tissu ventriculaire gauche.

Le médecin cardiologue peut déterminer le degré d’atteinte cardiaque  par la mesure  des paramètres biochimiques telle que des  niveaux élevés de troponine T (TnT) et  de peptide natriurétique cérébral (BNP).

Cette atteinte est généralement causée par une invasion des cellules cardiaques (cardiomyocytes) par le virus  par le récepteur ACE . Certaines médicaments anticovid peuvent causer une cardiotoxicité et augmenter la prédisposition aux troubles cardiaques  comme les macrolides, l’azithromycine, la  chloroquine/ hydroxychloroquine  causent des troubles de circulation sanguine dans le cœur , les   médicaments anti cholestérol comme les  statines peuvent aussi perturber la fonction cardiaque [5].

Il faut noter La cause principale de la fibrose cardiaque est la tempête inflammatoire  et essentiellement l’élévation  pathologique du taux  cytokine , TGF beta   impliqué dans l’activation des fibroblastes.

6-4 : La fibrose neurologique :

Une étude rétrospective qui porte sur  214 patients  atteint de covid 19 à Wuhan, en Chine a montré qu’il existe  une incidence élevée de symptômes neurologiques , [7]. (36,4 %)  des patients avaient une atteinte du   système nerveux central  (SNC) ,  (24,8 %) du système nerveux périphérique (SNP) (8,9%) ou symptômes musculaires squelettiques (10,7%).

Les patients présentent les symptômes suivants :   des étourdissements  et des  maux de tête  , une  ataxie ( atteinte du SNC)  , l’épilepsie et des troubles de la conscience ont également été signalés. Certains patients présentent d’autres manifestations neuropsychiatriques comme (la dépression , l’anxiété ,la  psychose ) .

– D’après les études la fibrose neurologique a comme cause principale une élévation chronique de taux de TGF beta . [7] Selon certaines études des séquelles neurologiques peuvent persister chez les patients covid 19 qui ont survis le choc septique [8].

6-5 :  La coagulopathie post covid- 19 :

Environ 20 à 50 % des patients hospitalisés atteints de COVID-19 présentent des changements remarquables dans le bilan  hématologique et  dans les tests de coagulation (D-dimères élevés, PT (Prothrombin time ) prolongé, thrombocytopénie et/ou faibles taux de fibrinogène). Cette affection est un signe d’existence d’une coagulopathie (en particulier une thromboembolie veineuse [TEV]) . Cette complication est due à une invasion des  cellules endothéliales par  le virus par l’intermédiaire  des récepteurs ACE.  Ce qui amplifie le phénomène inflammatoire. L’augmentation de taux d’IL6 induit une activation d’un facteur dans les macrophages qui contribue à la sécrétion de la thrombine. (molécule impliqué dans la coagulation du sang)   [9].

6-6 : Quelles sont les personnes à risque ? :

Selon  une étude publié dans le journal de  Med Mal Infect.en  2020 , l’incidence de  syndrome métabolique ( diabète , obésité , hypertension artérielle ) était plus fréquent en cas de pneumopathie sévère associé au infections covid 19 . Le syndrome métabolique est un facteur de risque de formes sévères d’infection à COVID-19.

Selon le CDC (centre for disease control ) au état unis  d’autres pathologies chroniques peuvent augmenter le risque de sévérité d’infections et de la persistance de syndrome post covid-19 : Comme le cancer , la maladie rénale  chronique ( CDK) , les pathologies respiratoires chroniques ( l’asthme , la BPCO , fibrose cystique )  les maladies du cœur ( maladie coronaire , cardiomyopathie ect ). Les maladies du foie (La stéatose hépatique, la cirrhose hépatique) , les maladies neurodégénratives ( Alzheimer , sclérose en plaque ). L’infection par le virus de l’immunodéficience (VIH)  . 

6-7 : Approches thérapeutiques complémentaires  contre le syndrome post covid 19 :

Plusieurs chercheurs suggèrent que dans le syndrome post-septique et en cas d’inflammation persistante, les thérapies immun modulatrices ( les immunosuppresseurs )  telles que les inhibiteurs  du TGF-β, facteurs de croissance hématopoïétiques, cytokine peuvent contrôler l’inflammation pathologique ,  mais il ya un controverse qui pose un problème de déficience immunitaire et un risque d’invasion virale puisque les cytokines inflammatoires et le TGF beta ne sont pas la cause directe des complications et ils sont impliqué dans la communication entre les cellules immunitaires et l’activation de la réponse immunitaire adaptative  nécessaire pour l’élimination  de la charge virale.

D’autres approches en cours d’investigation   qui lorsque il ont été prescris dans la phase symptomatique covid 19 peuvent atténuer le syndrome post covid :

• La vitamine C: il existe des preuves cliniques que la vitamine C améliore la récupération et la guérison des patients hospitalisé atteint de covid 19. Dans une étude clinique randomisée multicentrique publié dans le journal de Ann. Intensive Care, qui porte sur 56 patients atteints d’une infection sévère par le SRAS-CoV-2  . les patients sont subdivisés en 2 groupes : un groupe témoin qui a reçu un   placebo, et un groupe qui a reçu une dose élevée de vitamine C IV ( par voie intraveineuse )  (dose : 12 g/50 ml toutes les 12 h pendant 7 jours). Les résultats ont montré que le groupe qui a reçu la vitamine C  a présenté une amélioration significative dans les paramètres de la respiration la PaO2  (La pression partielle de l’oxygène : la quantité d’oxygène véhiculé des poumons vers les organes  )  FiO2 ( La fraction inspirée en Oxygène) (229 contre 151 mmHg), les niveaux de cytokines inflammatoires  et en particulier l’interleukine 6 a diminué d’une manière significative  au jour 7 ,  en plus la mortalité en soins intensifs a diminué  après l’administration de la  vitamine C [ 10].
  
• La N -acétyl cystéine pour le traitement du choc septique :

Un article  Review publié dans le journal de Therapeutics and Clinical Risk Management parle de l’ utilisation de la N-acetylcysteine (NAC) (le précurseur de synthèse  du gluthathion peroxydases l’enzyme clé impliqué dans la détoxification cellulaire  ) dans le traitement du choc septique en cas d’infection à covid 19  . Ce composé est capable  de piéger les radicaux libres  ROS dans l’espace  extracellulaire, aussi il permet de  reconstituer le GSH (gluthathion peroxydase) intracellulaire, et il permet la suppression de la tempête de cytokines et la protection des lymphocytes  T,  ces effets jouent  un rôle important dans la diminution de   l’inflammation et les lésions tissulaires et prévenir les séquelles futurs .  L’administration de NAC en association avec d’autres agents antiviraux permet de  réduire considérablement le taux d’hospitalisation et de décès associée aux  infections à covid 19 et les séquelles [11].

• La prescription des autres antioxydants et cofacteurs : sélénium , cuivre , zinc dans la phase symptomatique des patients covid19 pour prévenir les séquelles post covid.
• Le zinc:

Une étude publié dans le journal  de Advances in Integrative Medicine montre   que le zinc  est un minéral à propriété immun modulatrice  qui permet de  réduire le risque, la durée  , et la gravité des infections au SRAS-CoV-2, en particulier pour les populations à risque de carence en zinc, y compris les personnes avec des comorbidités de maladies chroniques [12].

• Le sélénium: une étude in vitro montre que le sélénium organique , inhibe la multiplication de COVID-19 en se liant de manière covalente à la  membrane du  COVID-19 . le sélénium (Ebselen)  est dépourvue de toute toxicité .le sélénium  est plus efficace à des concentrations de 10  μM avec des cellules Vero infectées par COVID-19 [13]. 
• Restauration de la fonction respiratoire chez les patients atteints de lésions pulmonaires permanant :

Yang  a proposé un méthode de réhabilitation basée sur le principe de 4S (simple, sûr, satisfaisant, économique ) pour les patients atteint d’une pneumonie causée par la souche  italienne de  coronavirus.  L’Association chinoise de   médecine de réadaptation a fait la première recommandation basée sur des avis d’experts, en différenciant les patients atteints de  maladies graves. dans  une étude chinoise publié en 2020 par Liu et yang   , les chercheurs ont  conclu qu’un programme de réhabilitation  respiratoire (La réhabilitation respiratoire est une technique médicale qui s’adresse à l’ensemble des malades atteints de pathologies respiratoires chronique) de 6 semaines améliore considérablement la fonction respiratoire, la qualité de vie et l’anxiété chez les patients âgés atteints de COVID-19 [14].

La réadaptation pulmonaire  inclut plusieurs éléments :   une évaluation fonctionnelle, un entraînement physique, une formation du patient, ainsi qu’une intervention nutritionnelle et un support psychologique. Idéalement, ces stratégies devront accompagner le patient durant sa vie  et permettre une collaboration étroite du patient avec son entourage et les prestataires de santé.

Les objectifs physiopathologiques , cliniques et psychologiques  de la réhabilitation respiratoire sont  :

– D’optimiser le souffle, de réduire la dyspnée,

– D’améliorer la tolérance à l’effort,

– De réduire le nombre d’exacerbations respiratoires (surinfections…),

– De retrouver une bonne qualité de vie.

• La prise en charge psychologique  :

En plus de la mise en place d’une activité physique régulière.  La prise en charge psychologique peut bénéficier les patients atteints de troubles neuropsychiatriques post-covid surtout ( la dépression , l’anxiété , la psychose ) . Les facteurs de risques de la santé mentale ne font pas l’objet d’attention soutenue de la part des autorités politiques. Le stress professionnel et le Burnout prennent de l’ampleur dans les milieux de travail et réduisent les rendements professionnels. Cette intervention permet aux patients  de s’insérer dans leurs travail et contribuer à la vie sociale d’une manière autonome .   En effet en France l’assurance maladie  a décidé de prendre en charge en post covid 19 au moins quatre séances chez le psychologue par ans pour les adultes, ainsi que  dix séances pour les enfants de 3 à 17 ans.  En Tunisie il est  nécessaire de mettre en place   un dispositif national de prise en charge médico-psychologique post covid  par le ministère de la santé   [15] .

  8. Références :

[1]. Tyrrell DA, Bynoe ML. Cultivation of viruses from a high proportion of patients with colds. Lancet 1966: 1: 76–77.
[2]. V. Bonny,a,1 A. Maillard,b,1 C. Mousseaux,c,1 L. Plaçais,d,1 et Q. Richiere,*,1 COVID-19 : physiopathologie d’une maladie à plusieurs visages . Rev Med Interne. 2020 Jun; 41(6): 375–389. Published online 2020 mai 27. French. DOI : 10.1016/j.revmed.2020.05.003.
[3]. Kell DB, Pretorius E (2018) To what extent are the terminal stages of sepsis, septic shock, systemic inflammatory response syndrome, and multiple organ dysfunction syndrome actually driven by a prion/amyloid form of fibrin?. Semin Thromb Hemost 44(3):224–238.
[4]. Misra DP, Agarwal V, Gasparyan AY et al (2020) Rheumatologists’ perspective on coronavirus disease 19 (COVID-19) and potential therapeutic targets. Clin Rheumatol .
[5]. Burnham EL, Janssen WJ, Riches DW, Moss M, Downey GP (2014) The fibroproliferative response in acute respiratory distress syndrome: mechanisms and clinical significance. Eur Respir J 43(1):276–285.
[6]. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D (2020) In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis.
[7]. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, Chang J, Hong C, Zhou Y, Wang D, Miao X, Li Y, Hu B (2020) Neurologic . Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol.
Curr Probl Cardiol. 2021 Mar; 46(3): 100742.
[8]. Wu, Yeshun, Xu X, Chen Z, Duan J, Hashimoto K, Yang L, Liu C, Yang C (2020) Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain. Behav. Immun. https://| doi.org/10.1016/j.bbi.2020.03.031.
[9]. Juan Esteban Gómez-Mesa, MD, FSIAC, Stephania Galindo-Coral, MD, Maria Claudia Montes, MD, and Andrés J. Muñoz Martin, MD, PhD Published online 2020 Nov 2Thrombosis and Coagulopathy in COVID-19 . doi: 10.1016/j.cpcardiol.2020.100742.
[10].Zhang J., Rao X., Li Y., Zhu Y., Liu F., Guo G., Luo G., Meng Z., De Backer D., Xiang H., et al. Pilot trial of high-dose vitamin C in critically ill COVID-19 patients. Ann. Intensive Care. 2021;11:3–14. doi: 10.1186/s13613-020-00792-3. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
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[12].S. Arentz et al. / Zinc for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 and other acute viral respiratory infections: a rapid review Advances in Integrative Medicine 7 (2020) 252–260.
[13].Lina He,a,b Jiating Zhao,a Liming Wang,a Quancheng Liu,c Yuqin Fan,d Bai Li,a Yong-Liang Yu,b,⁎ Chunying Chen,e,⁎ and Yu-Feng Lia,⁎ Using nano-selenium to combat Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)? Nano Today. 2021 Feb; 36: 101037. Published online 2020 Nov 23. doi: 10.1016/j.nantod.2020.101037.
[14].Yang F, Liu N, Hu JY, et al. [Pulmonary rehabilitation guidelines in the principle of 4S for patients infected with 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020; 43: 180–182.
[15].Rehabilitation after COVID-19: an evidence-based approach Author: Derick T WadeA Clinical Medicine 2020 Vol 20, No 4: 359–64.

9. Auteurs

DR. Ben Rejeb Charfeddine

MD , Nutritionist, Naturopathe, Fondateur Ecole Panafricaine de Naturopathie Holistique Integrative (EPN)

Chibani Salim

Chercheur en biologie moléculaire et cellulaire

Ecole Panafricaine de Naturopathie Holistique Integrative (EPN)